Abstract
<jats:p>Введение. В настоящее время для отбора пациентов, которым может быть показана терапия анти-EGFR моноклональными антителами при метастатическом колоректальном раке (мКРР), применяют анализ мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF p.V600, а также микросателлитной нестабильности (MSI) и амплификации HER2 (ERBB2). Однако данные исследований Valentino и PARADIGM показывают, что проведение мультигенного NGS исследования и более строгий отбор пациентов с учетом молекулярного профиля опухоли позволяют точнее прогнозировать эффективность анти-EGFR терапии. Цель. Оценка встречаемости мутаций, потенциально ассоциированных с резистентностью к анти-EGFR терапии (мутации гиперселекции), у пациентов с левосторонним RAS/BRAF-отрицательным мКРР, включенных в проспективное исследование, и сравнение с ретроспективной выборкой. Материалы и методы. В проспективное клиническое исследование III фазы (NCT06226857) были включены пациенты с морфологически подтвержденным левосторонним мКРР с отсутствием активирующих мутаций в генах KRAS/NRAS/BRAF p.V600 по результатам ПЦР-тестирования. FFPE-образцы, полученные до начала терапии, были проанализированы с использованием тест-системы Соло-тест Драйвер (38 генов + MSI) на основе NGS. По результатам NGS тестирования, в зависимости от наличия нарушений в генах гиперселекции (HSG) пациенты были определены в соответствующую группу терапии. Также произведено сравнение данных с проведенным ранее ретроспективным NGS анализом. Исследование зарегистрировано в базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov (NCT06226857). Результаты. На момент публикации проанализированы 134 образца с использованием NGS. Суммарно 31 (23,1 %) пациент был определен как HSG+. Наиболее частыми нарушениями стали генетические варианты в генах TP53 (77,6 %), PIK3CA (12,7 %) и KRAS (11,2 %). В 24 (18 %) образцах были выявлены клинически значимые варианты в генах KRAS, NRAS или BRAF. Полученные результаты по частоте встречаемости отдельных биомаркеров статистически значимо не различались по сравнению с ретроспективной выборкой, за исключением данных по RAS/BRAF p.V600, что может быть связано с различиями в методологии скрининга пациентов. Выводы. Полученные с помощью NGS результаты проспективного исследования продемонстрировали высокую (18 %) встречаемость биомаркеров потенциальной первичной резистентности к анти-EGFR терапии. Чаще всего резистентность была обусловлена наличием редких мутаций в генах RAS, реже — альтерациями помимо RAS/BRAF p.V600.</jats:p>