Гепатотоксичность противовоспалительных лекарственных средств, применяемых для купирования приступа подагры

<jats:p>Введение. Подагрический артрит (ПА) представляет собой остро протекающее воспаление суставов с выраженным болевым синдромом. Для купирования ПА применяют следующие противовоспалительные лекарственные средства (ПВЛС): нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), колхицин и глюкокортикостероиды (ГКС). Патологические изменения в печени при подагре могут быть связаны как с метаболическими проблемами (ожирение, дислипидемия), так и с токсическим воздействием алкоголя и лекарственных средств (ЛС). Цель. Изучить особенности применения ПВЛС на амбулаторном этапе при купировании ПА и их гепатотоксичность (ГТ). Материалы и методы. В исследование включено 663 пациента с ПА, соответствующих классификационным критериям АCR 1977 года, последовательно поступавших и находящихся на госпитализации в отделении ревматологии УЗ «11-я городская клиническая больница» с января 2013-го по январь 2023 года. Из исследования были исключены пациенты без лечения, применявшие локальные средства, имеющие хроническое заболевание печени или изменение биохимических маркеров печени до лечения. В итоговое исследование вошло 532 пациента. ГТ была определена как повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) крови &gt;2 верхних пределов нормы (ВПН) в период применения ПВЛС, лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) определено в соответствии с рекомендациями EASL (2019) и AGA (2021). Для оценки причинно-следственных взаимосвязей была применена обновленная шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Результаты. Среди 532 пациентов монотерапия была назначена 394: НПВС назначались в 368 случаях (93,4%), колхицин применялся в 19 (4,8%), а ГКС – в 7 (1,8%). Назначение колхицина в дозах от 1 до 4 мг в сутки, так же как и ГКС (дипроспан в/м, в/с, преднизолон и метилпреднизолон в таблетках, дексаметазон в/м), не влияло на уровень АЛТ крови. Применение НПВС было гепатотоксичным у 60 пациентов (15,2%): при применении диклофенака – 36 случаев из 173 (20,8%), нимесулида – 12 из 82 (14,3%), эторикоксиба – 6 из 22 (27,3%), мелоксикама – 1 из 39 (2,6%). Cреди этих 60 пациентов 56 принимали НПВС в дозах, превышающих средние терапевтические, в течение короткого пе-риода – 13 (8–17) дней. При сравнении долей ГТ реже она встречалась при назначении мелоксикама в сравнении с диклофенаком (F=0,035, р=0,004) и эторикоксибом (F=0,139, р=0,007). Более 3 ВПН АЛТ крови повышалась у 17 пациентов, &gt;5 ВПН наблюдалось у 4 из них, принимавших диклофенак и нимесулид (по 2 случая). ЛИПП рассматривалось в 7 случаях: 5 – при приеме диклофенака, 2 – нимесулида. Одновременно 2 НПВС в средних терапевтических дозах длительностью 3–5 дней было назначено в 81 случае, из них ГТ развилась в 11 (13,6%). При комбинации НПВС и колхицина ГТ наблюдалась у 3 пациентов из 36, при дозах диклофенака от 100 мг и выше в сутки. У 21 пациента при комбинации НПВС и ГКС (дипроспан в/м или в/с) показатели АЛТ крови не изменялись. Риск развития ГТ связан лишь с дозами НПВС, превышающими средние суточные (р&lt;0,001; ОШ – 13,1, 95% ДИ 3,59–25,2). Выводы. При купировании ПА колхицин и ГКС в монотерапии не вызывали ГТ. При приеме НПВС мелоксикам показал меньшую гепатотоксичность в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом. Комбинации НПВС с ГКС не дали случаев ГТ, а комбинации диклофенака с колхицином приводили к развитию ГТ при превышении средних суточных доз диклофенака. Риск развития ГТ при ПА связан лишь с дозами НПВС выше средних терапевтических.</jats:p> <jats:p>Introduction. Gouty arthritis (GA) is characterized by acute joint inflammation and an intense pain syndrome. The following anti-inflammatory drugs (AIDs) are used to reduce pain and inflammation: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), Colchicine, and Glucocorticosteroids (GCS). In gout, pathological liver changes may be associated with metabolic changes (obesity, dyslipidemia) as well as the toxic effects of alcohol and medication. Purpose. To study the peculiarities of the use of AIDs in the treatment of GA on an outpatient stage and evaluate their hepatotoxicity (HTX). Materials and methods. The study included 663 patients with GA, who met the ACR classification criteria (1977), consecutively admitted to the Rheumatology Department of Municipal Clinical Hospital No.11 from January 2013 to January 2023. Patients without treatment, those who used topical agents, those with chronic liver disease and biochemical markers altered before treatment were excluded. The final examination included 532 patients. HTX consisted of patients with an increase in blood ALT concentration of &gt;2 times the upper limit of normal (ULN) during AIDs treatment, drug-induced liver injury (DILI) was defined according to EASL (2019) and ACR (2021) recommendations. The updated RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) scale was used to evaluate cause-and-effect relationships. Results. Among 532 patients, monotherapy was prescribed to 394 patients: NSAIDs in 368 cases (93.4%), Colchicine in 19 (4.8%), and GCS in 7 (1.8%) cases. The prescription of Colchicine 1 to 4 mg per day, as well as GCS (Prednisolone and Methylprednisolone per os, Diprospan i/m and i/a, Dexamethasone i/m) showed no effect on ALT/AST levels. NSAIDs were hepatotoxic in 60 cases (15.2%): Diclofenac in 36 cases of 173 (20.8%), Nimesulide in 12 of 82 (14.3%), Etoricoxib in 6 of 22 (27.3%), Meloxicam in 1 of 39 (2.6%). Among 60 patients with HTX, 56 took NSAIDs in higher than average doses for a short period 13 (8–17) days. When comparing the proportion of HTX, it was less frequent with Meloxicam than with Diclofenac (F=0.035, p=0.004) and Etoricoxib (F=0.139, p=0.007). An increase of blood ALT concentration &gt;3 ULN was observed in 17 cases, &gt;5 ULN was observed in 4 patients taking Diclofenac and in 2 taking Nimesulide. DILI was considered in 7 patients: 5 – on Diclofenac, 2 – on Nimesulide. Combined administration of two NSAIDs at moderate therapeutic doses during 3–5 days was practiced in 81 cases, with HTX observed in 11 cases. When NSAID was prescribed with Colchicine, HTX developed in 3 of 36 patients taking Diclofenac in higher than average doses. In 21 patients, when combination of one NSAID and GCS (diprospan i/m or i/a) was prescribed no case of HTX was registered. The risk of developing HTX was associated only with doses of NSAIDs above the average therapeutic (р&lt;0.001; ОR – 13.1, 95% CI 3.59–25.2). Conclusions. Colchicine and GCS in monotherapy of GA did not cause HTX. Exclusively NSAIDs caused HTX, with Meloxicam showing lower hepatotoxicity as compared to Diclofenac and Etoricoxib. DILI was identified in 7 cases. The combination of NSAIDs with GCS did not result in HTX, while Diclofenac combined to Colchicine can led to the HTX. The risk of developing HTX was associated only with doses of NSAIDs above the average therapeutic.</jats:p>